당뇨약과 췌장염, 췌장암

Incrertin 관련 2형 당뇨 약물들과 췌장염과 췌장암 연관성을 제약사들은 경시했으나 영국의학저널(BMJ)가 심도있게 조사하였다.

미국식약청(FDA)나 유럽식약청(EMA) 등 정부기관도 적극적으로 이 논란을 주시하고 있지 않았으나 현재 검토하고 있다고 BMJ 는 발표했다.

미 당뇨협회(American Diabetes Associaion)은 incretin 관련 당뇨약의 개발이나 판매에 췌장염이나 췌장암 발생과 연관이 있음을 밝히도록 하였다

이러한 내용은 6월 10일 BMJ에 발표되었으며 영국 방송에 다큐멘터리로 방송이 되었다.

Incretin 관련 약물

GLP-1 agonist : glucagonlike peptide-1 agonist.

: exenatide, liraglutide, lixisenatide

DPP-4 inhinitor : depeptidyl peptidase inhibitor

: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, tenegliptin, vildagliptin

Incretin 치료는 GLP-1 유사체나 DPP-4 저해제 약물을 이용한 2형 당뇨 치료로 metformin이나 insulin 과 병용하거나 단독으로 투여된다.

시장 1위 제품은 sitagliptin 으로 2012년 41억 달러(약 4조6천억원), liraglutide(GLP-1 길항제)는 17억 달러(약 2조원)의 매출을 올렸다.

췌장에의 영향

Incretin 관련 약물이 랫트의 췌장에 영향을 미치는 것을 Peter Butler 박사(UCLA)가 2009년 최초로 발표하였다.

Butler 박사는 올해 초 관련 약물을 투여한 환자의 췌장이 약 40% 커진 결과를 발표하였다.(7명은 sitagliptin, 1명은 exenatide 투여). 이들의 췌장에서 alpha 세포 수가 약 500% 증가하였다.

2013년 2월 미국의 시판후조사결과(PMS)를 포함한 허가자료를 분석한 결과가 미국 내과학회지(JAMA Internal Medicine)에 발표되었다. Exenatide 와 sitagliptin 을 투여한 2형 당뇨 환자들이 급성 췌장염 위험성이 다른 당뇨약을 투여한 환자들의 2배에 달했다.

부작용에 대한 대처

BMJ의 조사는 새로운 당뇨약(GLP-1 유사체, DPP- 4 저해제)이 췌장염과 췌장암을 일으킨다는 학계의 우려를 반영한 것이다. BMJ 는 시판후조사결과(PMS)를 포함한 허가자료를 분석한 결과 기대하지 않은 췌장의 증식이나 염증 효과에 대한 내용이 인지됨에도 발표되지 않았음을 지적했다.

수 조원의 매출을 올리고 있는 품목의 성패가 달릴 수도 있지만 췌장염, 나아가 췌장암을 일으킬 수도 있는 내용을 환자나 의사들이 적절히 경고받지 못하고 있는 양상이다.

제약사들은 시판후 자료에서 얻어진 췌장염 관련 연관성을 일시적 부작용이나 동일 계열 다른 약물에서도 관찰되는 부작용이라고 밝히거나, 개발 초기 관찰되어 제품 처방정보에 포함되어 있다고 답했다.

약물 기전에 따라 췌장에의 영향이 보고되고 있음에도 해당 제약사들은 안전성 시험을 진행하지 않고 있으며, 허가기관 역시 요청하지 않고 있는 것이다.

영국정부는 2형 당뇨환자들의 GLP-1 / DPP-4 관련 약물 투여로 인한 췌장의 변화에 대한 내용을 지지하지 않으며 유럽식약청(EMA)의 검토 결과를 기다리고 있다는 입장이다. 문제는 의사가 공식적으로 처방을 변경하지 않는 한 환자들은 계속 투여할 것이라는 점이다.

미 당뇨협회(ADA)도 최근 연구들의 결과가 incretin 치료가 2형 당뇨환자들의 췌장염이나 췌장암 발병에 대한 위험성 논란을 심화시킨다고 보았다.

따라서 incretin 관련 약물을 복용 중이거나, 복용하려는 환자는 약물의 위험성과 유익성을 인지하고 최선의 선택을 내리도록 의사와 상담해야 한다는 발표를 하였다.

미당뇨협회는 관련된 제약사들이 개발 과정에서 얻어진 환자의 임상 정보를 분석하여 incretin 치료가 췌장에 미치는 영향을 조명하도록 하는 계획을 세우고 있다.

Diets, Drugs, and Diabetes

영국 TV Dispatches program은 ‘식사, 약물, 당뇨’(Diets, Drugs, and Diabetes) 라는 제목으로 위와 같은 BMJ 발표 내용을 방송했다.

이 방송에서 나레이션을 맡은 Deborah Cohen 박사(BMJ)는 미국 식약청(FDA)와 유럽식약청(EMA)이 해당 약물의 안전성을 평가하고 있음을 알렸다.

반 론

Incretin 관련 약물과 췌장염/췌장암 위험성에 대한 반론도 제기되었다.

Richard Holt 박사(university of southamton)은 최근 논의가 되는 내용으로는 일반적으로 당뇨환자들이 췌장염 발병율이 높아 약물의 영향과 질병의 영향을 구분하는 것을 어렵다는 의견을 제시했다. 약물 자체의 특성이 아니라 드물고 심각한 부작용일 수 있으므로 유익성과 부작용간 균형을 갖고 환자를 진료해야 한다는 의견이다.

GLP-1의 체중감소 효과(Off label use)

GLP-1 유사체인 liragltide는 체중 감소 효과로 비만을 적응증으로 당뇨 치료시보다 고용량으로 개발되고 있다.

Cohen 박사는 GLP-1 관련 약물들이 당뇨 관리에 도움을 주고 비만인들을 날씬하게 되도록 해주지만, 그 유익성과 위험성에 대한 올바른 평가가 필요하다고 결론지었다.

아반디아(Rosiglitazone)의 심혈관계 안전성 재평가

6월 7일 FDA panel은 Avandia에 대한 규제 완화에 찬성하였다.

총 26명의 panel 중 13명의 규제완화에 찬성하였고, 7명은 규제가 완전히 철폐되야 한다고 주장하였으며, 다섯 명은 그대로 유지해야 한다. 한 명은 US market으로부터 퇴출시켜야 한다고 투표하였다.

FDA는 대다수가 “이제 더 이상 예전에 제기되었던 것처럼 아반디아가 심혈관 위험성을 가지고 있다고 생각하지 않는다고 결론 내렸다”

현재 아반디아는 다른 약제로 당뇨병을 치료하다 실패한 경우이거나 사용제한 시행시점에서 이 약물로 증상을 조절하는데 성과를 거두었던 환자들에게 제한적으로 사용해야 하며 환자에게 심혈관계의 위험성에 대해 필히 동의를 받고 사용해야 한다.

그러나 이러한 review가 GSK의 의뢰로 Duke에 의해 이루어졌다는 점과 그러한 결과를 도출한 연구가 Open level로 이루어졌다는 점등을 들어 이번 투표의 결과를 지적하는 논란이 일어나고 있다.

2007년 Nissen 등이 아반디아가 뇌졸중, 심혈관계질환에 의한 사망률을 높일 수 있다는 논문(Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes)을 발표했다.

이에 GSK 측은 RECORD trial을 실시하여 2009년 결과를 발표하였으며 이번 리뷰는 RECORD trial을 Duke대 에서 재분석한 것이다. 참고로 RECORD trial만이 Avandia의 심혈관계 위험성에대해 직접적으로 평가한 유일한 randomized clinical trial이다.

PPAR-gamma 길항제 = thiozolidinediones = glitazones

좋은 약효만을 내면서 부작용이 없는 신약 개발이 이상적이겠으나, 아직은 치료 효과가 우선적으로 필요한 상황이라 부작용이 발생하는 것도 어느 정도 감수된다.

이 경우 유익성이 위험성을 상회하는 경우 투여될 것이다.

그러나 위험성이 어느 정도인지 밝혀지고 알려져야 올바른 처방과 투약이 이루어질 수 있다.

[근거]

1. BMJ 2013;346:f3680doi: 10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013), Deborah Cohen, investigations editor, Has pancreatic damage from glucagon suppressingdiabetes drugs been underplayed?

2. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):534-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study.Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB.

3. Medscape Medical News, ADA: Independent Review of Incretins and Pancreatitis, Cancer, Lisa Nainggolan, Jun 11, 2013

4. Medscape Medical News, BMJ Digs Deep Into Incretins and Pancreatic Cancer Debate, Lisa Nainggolan, Jun 10, 2013

5. Medscape Medical News, Safety of Incretin-Based Therapies Hotly DebatedMarlene Busko, May 08, 2013

6. Medscape Medical News, EU Will Study Risks of IncretinMimetics for Diabetes, Robert Lowes, Disclosures, March 22, 2013

7. Medscape Medical News, GLP-1 Mimetics Double Pancreatitis Risk in Diabetics, Lisa Nainggolan, Feb 25, 2013

8. Advisory Committee Briefing Document, June 5-6, 2013.