http://www.kimsonline.co.kr/081_Board/MedicalFocus/Focus_View.aspx?pagenum=1&ContentNo=171755&ctsRefKey=25354&QNASearch=&QNAWord=&CategoryID=00701007

2015. 01. 30

2014년 12월에 발간된 2013년 국민건강통계에 따르면 국내의 성인 10명 중 1명에서 당뇨병이 발병한다고 한다. 당뇨병환자에게 지속적인 혈당조절은 매우 중요한 치료목표이며 혈당조절은 주로 경구용 혈당강하제를 통해 이루어지고 있다. 메디컬포커스에서는 국내에 출시되어 있는 경구용 혈당강하제의 특징을 약물군별로 정리함으로써 임상에서의 제제 선택에 도움이 되고자 한다.

제2형 당뇨병의 치료목표

제2형 당뇨병의 치료목표는 적절한 수준으로 혈당치를 관리하고 심혈관계 위험요인을 줄이는 것이다.
당뇨병 환자에서 정상 수준의 혈당범위를 유지하는 것은 혈관합병증 발생위험을 유의하게 낮출 수 있음이 입증되어 있다. 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)/유럽당뇨병학회(European Association for the Study of Diabetes, EASD) 가이드라인에서는 대부분의 환자에서 당화혈색소(HbA1c) 수치를 7% 이하로 유지하도록 제시하고 있다(대한당뇨병학회에서는 6.5% 이하를 권고). 목표 HbA1c 수치를 유지하기 위해서는 공복혈당을 70~130 mg/dL, 식후혈당(식후 90~120분)을 180 mg/dL 미만으로 유지하여야 한다.

목표 HbA1c 수치는 심혈관계 합병증과 저혈당 위험을 동시에 고려하여 개별 환자에 따라 달라질 수 있다. 고령자, 잔여 기대수명이 짧은 자(일반적으로 5년 미만), 중증의 저혈당을 자주 겪는 환자는 목표 HbA1c 수치를 더 높게(8% 미만) 설정하여야 한다. 반면, 수술전후, 심근경색 환자, 임부, 급성질환자는 목표치를 낮추는 것이 더 유익한 것으로 보고된다. 혈당조절과 더불어 심혈관계 위험을 낮추기 위해 금연, 적절한 혈압의 유지, 혈중지질수치 감소, 식이요법, 운동 등도 반드시 병행하여야 한다.

경구용 혈당강하제의 분류 및 특징

제2형 당뇨병 환자의 혈당조절에는 대부분 경구용 혈당강하제가 사용된다.

출시되어 있는 경구용 혈당강하제의 종류는 다음과 같다.

주요 기전에 따른 구분	해당 약물군
인슐린 분비 촉진제	Sulfonylurea계 Meglitinide계
인슐린 감수성 개선제	Biguanide계 Thiazolidinedione계
탄수화물 소화 억제제	α-glucosidase 억제제
인크레틴 기반 제제	DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체 효능제 (주사제)
포도당 재흡수 억제제	SGLT-2 (sodium glucose cotransporter-2) 억제제

각 약물군의 특징을 아래 정리하였다. 단, GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체 효능제는 주사제 제형만 존재하므로 본문에서 다루지 않는다.

• Sulfonylurea계

• 특징/기전	– 경구용 혈당강하제 중 가장 먼저 개발된 약물로서 췌장의 β 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하고 인슐린에 대한 말초조직의 감수성을 증가시킨다.
• 효과	– HbA1c 1.0~2.0% 감소
• 장점	– 혈당강하효과가 크다. – 장기간 안전성이 확립되어 있다.
• 단점	– 시간이 지남에 따라 혈당강하효과가 투여초기에 비해 점차 감소한다. – 저혈당 발생 위험 때문에 고령자 또는 저혈당을 자주 겪는 환자에게 투여 시 주의가 필요하다. – 체중을 증가시키는 경향이 있다.
• 해당성분	– Glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide – 성분 간의 혈당강하효과는 유사하므로 저혈당 위험, 비용, 복용편의성 등을 고려하여 약물을 선택한다.

• Meglitinide계

• 특징/기전	– Sulfonylurea계 약물과 구조와 작용 수용체가 다르나 작용기전은 유사한 약물군으로서 췌장의 β 세포에 직접 작용하여 인슐린 분비를 차단한다. – Sulfonylurea에 비해 작용발현이 빠르고 효과지속시간이 상대적으로 짧다.
• 효과	– HbA1c 0.5~1.5% 감소
• 장점	– 혈당강하효과가 sulfonylurea와 유사하거나 약간 낮다. – 식후혈당을 낮추는 데 있어 sulfonylurea보다 더 효과적이다.
• 단점	– Sulfonylurea계와 마찬가지로 저혈당 발생 및 체중증가 위험이 있다. – Sulfonylurea에 비해 고비용이나 이를 상회하는 유의한 치료학적 이점은 없다. – 하루 3번 식사시 복용하는 약물로 복용순응도가 낮다.
• 해당성분	– Mitiglinide, nateglinide, repaglinide, – HbA1c 감소시키는데 있어 repaglinide가 nateglinide보다 더 효과적이다.

• Biguanide계

• 특징/기전	– 간에서의 당신생과 장에서의 당흡수를 감소시키는 동시에 말초조직에서 인슐린 감수성을 증가시킴으로써 혈당을 낮춘다. – Biguanide계 성분인 metformin은 금기상황을 제외하고는 제2형 당뇨병의 일차선택약제로 권고된다.
• 효과	– HbA1c 1.0~2.0% 감소
• 장점	– 혈당강하효과가 크다. – 체중을 증가시키지 않으며 저혈당 발생위험이 낮다. – 임상에서의 투여경험이 많아 장기간 안전성이 확립되어 있다.
• 단점	– 설사, 구역/구토, 복부경련 등의 위장장애가 흔하다. – 치명적인 이상반응인 젖산혈증이 드물게 나타날 수 있다. – 비타민 B₁₂의 흡수를 방해하여 결핍증상을 유발할 수 있다. – 다수의 금기상황(만성신질환, 산증, 저산소증, 탈수 등)이 존재한다.
• 해당성분	– Metformin

• Thiazolidinedione계

• 특징/기전	– PPAR-γ에 대한 강력하고 선택적인 효능제로 작용하여 말초부위와 간에서 인슐린 저항성을 낮춤으로써 인슐린-의존적 당소모를 증가시킨다.
• 효과	– HbA1c 0.5~1.4% 감소
• 장점	– 저혈당 발생위험이 다소 낮다. – 지질수치를 긍정적으로 개선시킨다(pioglitazone).
• 단점	– 체중을 증가시키는 경향이 있다. – 말초부종, 심부전, 골절(특히 여성)의 발생위험이 높다. – 안전성 우려가 존재한다. (rosiglitazone: 심혈관계 위험성, pioglitazone: 방광암 발생위험 증가)
• 해당성분	– Pioglitazone, rosiglitazone

* PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma): 당과 지질의 대사와 연관된 인슐린-반응성 gene의 전사를 조절하는 수용체

• α-glucosidase 억제제

• 특징/기전	– α-glucosidase를 억제하여 소장에서 탄수화물의 소화와 흡수를 억제한다. – 혈당강하효과가 크지 않고 내약성이 좋지 않아 일차치료로 권고되지 않는다.
• 효과	– HbA1c 0.5~0.8% 감소
• 장점	– Sulfonylurea, metformin, 인슐린을 투여하는 환자에서 부가적인 혈당강하효과를 기대할 수 있다. – 체중을 증가시키지 않는다.
• 단점	– 다른 혈당강하제에 비해 혈당강하효과가 낮다. – 고창(가스), 설사 등의 이상반응이 흔하게 발생한다. – 하루 3번 식사시 복용하는 약물로 복용순응도가 낮다.
• 해당성분	– Acarbose, voglibose

• DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제

• 특징/기전	– 인크레틴 호르몬 GLP-1과 GIP는 식사에 반응하여 장에서 생성되고 분비되어 인슐린 분비를 증가시키며 GLP-1은 췌장 α 세포로부터 글루카곤의 분비를 감소시킨다. DPP-4 억제제는 인크레틴 호르몬을 불활성화하는 DPP-4 억제를 통해 인크레틴 호르몬의 활성을 증가시킴으로써 혈당을 낮춘다. – Metformin, sulfonylureas, thiazolidinediones 투여가 금기인 환자(예: 만성신질환, 저혈당위험이 높은 자)에서 일차치료제로 고려할 수 있다.
• 효과	– HbA1c 0.5~0.8% 감소
• 장점	– 저혈당 위험이 낮고 내약성이 우수하다. – 체중을 증가시키지 않는다.
• 단점	– 장기간 안전성이 확립되지 않았으며 췌장염에 관한 안전성 우려가 있다. – 비교적 고비용이다.
• 해당성분	– Alogliptin, gemigliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin

* GLP-1: glucagon-like peptide-1, GIP: glucosedependent insulinotropic polypeptide

• SGLT2 (sodium glucose cotransporter-2) 억제제

• 특징/기전	– 근위세뇨관에 있는 나트륨 포도당 공동수송체(SGLT-2)를 억제함으로써, 당뇨(glucosuria)을 일으킬 수 있는 역치를 낮추고 여과된 당의 재흡수를 감소시켜 소변으로 당 배출을 증가시킨다
• 효과	– HbA1c 0.5~0.7% 감소
• 장점	– 작용기전이 인슐린과 독립적이므로 제2형 당뇨병의 단계, 즉 인슐린분비능의 퇴화정도와 상관없이 투여 가능하다. – 체중증가를 일으키지 않는다. – 수축기/이완기 혈압을 낮춘다(2~4/1~2 mmHg).
• 단점	– 장기간 안전성이 확립되지 않았으며 생식기 감염, 요로감염의 발생률이 위약에 비해 높다. – 이뇨효과로 인한 체액고갈이 나타날 수 있어 고령자, 이뇨제 복용자에게 주의가 필요하다. – 비교적 고비용이다.
• 해당성분	– Dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin

* SGLT-2: sodium glucose cotransporter-2 (나트륨 포도당 공동수송체)

제2형 당뇨병의 치료전략

미국당뇨병학회(ADA)/유럽당뇨병학회(EASD)에서 제시한 제2형 당뇨병의 치료전략의 일반적인 권고내용은 아래와 같이 요약할 수 있다. 치료법의 선택 순서는 상단에서 하단 순이며 상황에 따라 동일한 단계 내에서 치료법 변경을 시도할 수 있다. 약물군 또는 성분을 선택할 때에는 환자선호도, 환자·ž질환ž·약물 특징을 고려하여야 한다.

•
HbA1c가 9% 이상일 때에는 초기 치료로 2제 병용요법을 고려한다.
•
Metformin 금기이거나 내약성이 좋지 않은 환자에게는 2제 병용요법의 약물군 6종 중 1가지를 선택하여 투여한다. 다음 단계에서도 마찬가지로 metformin을 제외한 조합으로 투여한다.
•
식사가 불규칙한 환자 또는 sulfonylurea로 인해 식후 저혈당이 발생하는 환자에서 sulfonylurea 대신 meglitinide계 투여를 고려할 수 있다.
•
상황에 따라 α-glucosidase 억제제 등의 추가를 고려할 수 있으나 이상반응으로 인한 낮은 순응도 때문에 권장되지는 않는다.

아래 [그림 1]에서 자세한 내용을 확인할 수 있다. 크게보기

[그림 1] 제2형 당뇨병 치료전략: 일반적 권고사항

(출처: Silvio E. Inzucchi et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015)

국내 제품정보

• 단일제

약물군	성분명	제품 예
Sulfonylurea계	Glibenclamide	다오닐 정
	Gliclazide	디아미크롱 정, 디아미크롱 서방정
	Glimepiride	아마릴 정
	Glipizide	다이그린 정
Meglitinide계	Mitiglinide	글루패스트 정
	Nateglinide	파스틱 정
	Repaglinide	노보넘 정
Biguanide계	Metformin	글루코파지 정, 글루코파지 XR 서방정
Thiazolidinedioine계	Pioglitazone	액토스 정
Thiazolidinedioine계	Rosiglitazone	아반디아 정
α-glucosidase 억제제	Acarbose	글루코바이 정
α-glucosidase 억제제	Voglibose	베이슨 정
Sulfonylurea계	Alogliptin	네시나 정
	Gemigliptin	제미글로 정
	Linagliptin	트라젠타 정
	Saxagliptin	온글라이자 정
	Sitagliptin	자누비아 정
	Vildagliptin	가브스 정
SGLT-2 억제제	Dapagliflozin	포시가 정
	Empagliflozin	자디앙 정 (출시예정)
	Ipragliflozin	슈글렛 정 (출시예정)

• 복합제

약물군	성분명	제품 예
Sulfonylurea계 + Biguanides계	Glibenclamide + Metformin	글루코반스 정
	Gliclazide + Metformin	글루파콤비 정
	Glimepiride + Metformin	아마릴엠 정
Meglitinide계 + Biguanides계	Mitiglinide + Metformin	다이아엠 정
Thiazolidinedioine계+ Biguanides계	Pioglitazone + Metformin	액토스메트 정
Thiazolidinedioine계+ Biguanides계	Rosiglitazone + Metformin	아반다메트 정
α-glucosidase 억제제 + Biguanides계	Voglibose + Metformin	보그메트 정
DPP-4 억제제+ Biguanides계	Gemigliptin + Metformin	제미메트 서방정
	Linagliptin + Metformin	트라젠타듀오 정
	Saxagliptin + Metformin	콤비글라이즈 서방정
	Sitagliptin + Metformin	자누메트정, 자누메트 XR 서방정
	Vildagliptin + Metformin	가브스메트 정
Sulfonylurea계 + Thiazolidinedioine계	Glimepiride + Pioglitazone	액토스릴 정
Sulfonylurea계 + Thiazolidinedioine계	Glimepiride + Rosiglitazone	아반다릴 정
DPP-4 억제제 + Thiazolidinedioine계	Alogliptin + Pioglitazone	네시나액트 정 (출시예정)

Reference

KIMSOnLine (http://www.kimsonline.co.kr)
Medscape Reference (http://reference.medscape.com)
UpToDate (http://www.uptodate.com)
MICROMEDEX Healthcare Series (2015) Truven Health Analytics Inc.
2013 국민건강통계. 보건복지부, 질병관리본부, 2014년 12월
대한당뇨병학회 진료지침, 2013
Silvio E. Inzucchi et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38:140–149.
American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14.
Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al., Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract. 2009;15:540-59.
Hasan FM et al. SGLT2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014:104(3);297-322.

조수진 | KIMS 학술팀
sjcho@kims.co.kr